人类肠道微生物群对药物代谢的个性化图谱绘制 | Cell Press 青促会述评

▲ 点击上方蓝字关注CellPress细胞科学 ▲

生命科学

Life science

作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

第十期专栏文章，由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）副研究员、中国科学院青年创新促进会会员 王作云，就Cell 中的论文发表述评。

长按图片扫描二维码阅读论文

肠道微生物菌群与人类生活密切相关，如对健康、疾病、发育的影响，以及对药物和治疗的反应等。提到药物治疗，口服给药是现今最普遍的给药方式，在这个过程中药物会在小肠和大肠中与微生物群共存很长时间，因此研究肠道中微生物菌群对药物代谢所起的作用就显得尤为重要(Falony et al., 2016; Li and Jia, 2013)。已有的研究显示，微生物的多样性和丰富度在健康个体之间也有很大的差异，这也是为什么个体在药物反应方面差异很大原因之一 (Human Microbiome Project, 2012)。目前有越来越多的证据表明肠道微生物组在这种差异性中起到重要作用，但其分子机制在很大程度上仍然未知。2019年6月L. Goodman带领的研究团队在国际顶尖杂志Nature上发表了题为"Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes"的研究论文，该研究将高通量遗传学与质谱系统联用来鉴定药物代谢微生物的基因产物，通过肠道细菌及其基因来绘制人类微生物组药物代谢图谱(Zimmermann et al., 2019)。

以往的众多研究表明肠道微生物菌群与多细胞宿主的相互作用是多个方面的：微生物菌群产生的代谢物会对宿主生命活动造成影响；菌群本身也作为宿主肠道屏障的一部分发挥功能；宿主产生的代谢产物影响着菌群的生长繁殖；微生物菌群与宿主之间也存在着直接的相互作用(Visconti et al., 2019)。以往对肠道微生物的研究很多都是通过分离单菌落进行实验，但这样往往忽略了微生物菌群整体对药物的代谢作用。为了解决上述问题，在最新一期的Cell杂志上发表的"Personalized mapping of drug metabolism by the human gut microbiome"文章中，Mohamed S. Donia领导的研究团队首先筛选了一种高效培养基，能最大化保持样本原有菌群的多样性，随后利用这种培养基对575种口服药物进行了筛选，鉴定出57种能够产生新的代谢物或者能够被菌群完全代谢掉的药物（图1）。

▲图1  高效培养基的筛选以及体外药物代谢的筛选系统的构建

随后对实验样本进行了扩大化，重新鉴定了一种新的培养基，能够在兼顾生物量和菌种多样性的基础上保持每个受试样本菌群的特异性，通过对药物代谢产物的筛选，研究中发现了许多未经报道的药物代谢产物（图2）。

▲图2  新培养基的鉴定以及药物代谢产物的筛选

卡培他滨（Capecitabine）是一种广泛使用的抗癌药，适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案，用于治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌，其本身在人体内代谢产生5-氟尿嘧啶，会引起细胞损伤(Meulendijks et al., 2016)。在本文研究中，作者发现卡培他滨可以发生去糖基化，并通过人体中的同源物鉴定出了催化该去糖基化反应发生的酶在菌群中的同源物，该现象也在小鼠体内得到验证，随后作者还对该酶在人群中的丰富程度进行了比较，发现该酶多表达于非西方国家人群，这也为卡培他滨临床给药提供一定参考意见（图3）。

▲图3  利用MDM筛选系统发现了抗癌药物卡培他滨新的代谢方式

随后，作者又通过另一种方式鉴定了催化氢化可的松（Hydrocortisone）发生还原反应生成20-β双氢可的松的酶（20-βHSDH），氢化可的松用于治疗肾上腺功能不全所引起的疾病、类风湿性关节炎、风关节炎湿性发热、痛风、支气管哮喘等。通过对第一个受试者建立宏基因文库，并通过梯度稀释的方式进行筛选，发现了20-βHSDH可以催化该还原反应发生，并发现该酶在人群中广泛表达，但其表达丰度存在一定异质性（图4）。

▲图4  宏基因文库的构建及20-βHSDH的筛选鉴定

总结全文，研究团队筛选了一种特殊培养基，这种特殊的培养基能最大化保持样本原有菌群的多样性，利用该培养体系，研究人员对众多口服药物进行筛选，并对这个过程中新产生的代谢物进行了鉴定，通过同源物分析和宏基因组筛选鉴定出了催化两个反应发生的酶，并在体内对新发生的代谢反应进行了确认，为临床给药提供了一定指导意见，同时也阐明了肠道微生物组在药物代谢过程中的重要作用，这对多种疾病适应症的药物治疗和药物开发具有重大意义（图5）。

▲图5  全文总结图

本文参考文献（上下划动查看）

1.Falony, G., Joossens, M., Vieira-Silva, S., Wang, J., Darzi, Y., Faust, K., Kurilshikov, A., Bonder, M.J., Valles-Colomer, M., Vandeputte, D., et al. (2016). Population-level analysis of gut microbiome variation. Science 352, 560-564.

2.Human Microbiome Project, C. (2012). Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 486, 207-214.

3.Li, H., and Jia, W. (2013). Cometabolism of microbes and host: implications for drug metabolism and drug-induced toxicity. Clin Pharmacol Ther 94, 574-581.

4.Meulendijks, D., van Hasselt, J.G.C., Huitema, A.D.R., van Tinteren, H., Deenen, M.J., Beijnen, J.H., Cats, A., and Schellens, J.H.M. (2016). Renal function, body surface area, and age are associated with risk of early-onset fluoropyrimidine-associated toxicity in patients treated with capecitabine-based anticancer regimens in daily clinical care. Eur J Cancer 54, 120-130.

5.Visconti, A., Le Roy, C.I., Rosa, F., Rossi, N., Martin, T.C., Mohney, R.P., Li, W., de Rinaldis, E., Bell, J.T., Venter, J.C., et al. (2019). Interplay between the human gut microbiome and host metabolism. Nat Commun 10, 4505.

6.Zimmermann, M., Zimmermann-Kogadeeva, M., Wegmann, R., and Goodman, A.L. (2019). Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature 570, 462-467.

论文摘要

人类的肠道微生物群拥有数百种具有不同生化能力的菌群。从肠道菌群中分离出的单一菌株就能够代谢数十种药物，但是这种现象却很少在微生物群落的背景下进行探讨和研究。在这里，我们建立了一个定量的实验方案来检测人体肠道微生物代谢小分子药物的能力:微生物组来源的代谢(Microbiome-Derived Metabolism MDM) 筛选。主要包括肠道微生物群落持续生长的培养系统，体外药物代谢筛选系统，通过构建宏基因文库筛选并确定负责特定代谢事件的微生物编码基因。我们的研究明确了新型药物代谢方式与微生物菌群之间的关系，该研究为肠道微生物组可能用于药物开发和个体化医学治疗提供了一定的理论依据和应用前景。

The human gut microbiome harbors hundreds of bacterial species with diverse biochemical capabilities. Dozens of drugs have been shown to be metabolized by single isolates from the gut microbiome, but the extent of this phenomenon is rarely explored in the context of microbial communities. Here, we develop a quantitative experimental framework for mapping the ability of the human gut microbiome to metabolize small molecule drugs: Microbiome-Derived Metabolism (MDM)-Screen. Included are a batch culturing system for sustained growth of subject-specific gut microbial communities, an ex vivo drug metabolism screen, and targeted and untargeted functional metagenomic screens to identify microbiome-encoded genes responsible for specific metabolic events. Our framework identifies novel drug-microbiome interactions that vary between individuals and demonstrates how the gut microbiome might be used in drug development and personalized medicine.

向下滑动阅览摘要原文

中文内容仅供参考，请以英文原文为准

述评人简介

王作云

中国科学院青促会会员

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）副研究员

王作云，博士，中国科学院青年创新促进会会员(2018)，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）副研究员，主要从事器官发育与组织稳态维持的调控机制研究。在 EMBO Journal、PLoS Genetics、Cancer Research、Cancer Letters、PLoS One等杂志发表研究论文15篇，论文被引用300余次。先后获得中国博士后基金项目、中国自然科学基金青年项目、中国科学院优秀人才项目以及上海市面上项目资助。

Zuoyun Wang is an associate professor in Center for Excellence in Molecular Cell Science (Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology), Chinese Academy of Sciences (CAS). She was selected as a member (2018) of Youth Innovation Promotion Association of CAS. Her research mainly focuses on the functional and mechanistic study of carcinogenesis by integrative studies using human cancer cell lines, animal models and human cancer samples, especially the molecular and cellular mechanisms of Hippo pathway in organ development and tissue regeneration. She has been published 15 scientific papers such as EMBO Journal, PLoS Genetics, Cancer Research, Cancer Letters, PLoS One, which were cited over 300 times. She has received many foundation support including China Postdoctoral Science Foundation, National Natural Science Foundation of China, Excellent talents program of CAS and Foundation of Technology Commission of Shanghai Municipality.

向下滑动阅览英文简历

相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell上，

点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

中国科学院青年创新促进会（Youth Innovation Promotion Association，Chinese Academy of Sciences）于2011年6月成立，是中科院对青年科技人才进行综合培养的创新举措，旨在通过有效组织和支持，团结、凝聚全院的青年科技工作者，拓宽学术视野，促进相互交流和学科交叉，提升科研活动组织能力，培养造就新一代学术技术带头人。

Youth Innovation Promotion Association (YIPA) was founded in 2011 by the Chinese Academy of Science (CAS). It aims to provide support for excellent young scientists by promoting their academic vision and interdisciplinary research. YIPA has currently more than 4000 members from 109 institutions and across multiple disciplines, including Life Sciences, Earth Science, Chemistry& Material, Mathematics & Physics, and Engineering. They are organized in 6 discipline branches and 13 local branches.

向下滑动阅览青促会的英文介绍

推荐阅读

▲长按识别二维码关注细胞科学